麻省理工学院的神经科学家已经找到了一种逆转阿尔茨海默病神经和其他症状的方法，通过干扰阿尔茨海默病患者大脑中通常过度活跃的酶。

当研究人员用一种阻断一种叫做CDK5的酶的过度活跃版本的肽治疗小鼠时，他们发现大脑中的神经和DNA损伤显着减少。这些小鼠还表现出执行任务的能力有所提高，例如学习在水迷宫中导航。

“我们发现这种肽的效果非常显着，”麻省理工学院Picower学习与记忆研究所所长，该研究的资深作者Li-Huei Tsai说。“我们在减少神经和神经炎症反应方面看到了奇妙的效果，甚至挽救了行为缺陷。

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通过进一步的测试，研究人员希望这种肽最终可以用于治疗患有阿尔茨海默病和其他CDK5过度激活的痴呆形式的患者。该肽不会干扰CDK1，CDK5是一种在结构上与CDK<>相似的必需酶，并且在大小上与临床应用中使用的其他肽药物相似。

Picower研究所研究科学家Ping-Chieh Pao是该论文的主要作者，该论文本周发表在《美国国家科学院院刊》上。

针对 CDK5

Tsai从职业生涯早期就开始研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她鉴定并克隆了CDK5基因，该基因编码一种称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。大多数其他细胞周期蛋白依赖性激酶参与控制细胞分裂，但CDK5不参与。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。

CDK5被一种与之相互作用的较小蛋白质激活，称为P35。当P35与CDK5结合时，酶的结构发生变化，使其能够磷酸化 - 添加磷酸盐分子 - 其靶标。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被切割成一种称为P25的较小蛋白质，该蛋白质也可以与CDK5结合，但半衰期比P35长。

当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5磷酸化其通常靶标以外的分子，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经原纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。

在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，为表达P25而设计的转基因小鼠会出现严重的神经。在人类中，P25与多种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆。

制药公司曾试图用小分子药物靶向P25，但这些药物往往会引起副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，因此它们都没有在患者中进行测试。

麻省理工学院的研究小组决定采取不同的方法来靶向P25，使用肽而不是小分子。他们设计的肽的序列与称为T环的CDK5片段的序列相同，T环是CDK5与P25结合的关键结构。整个肽只有12个氨基酸长 - 比大多数现有的肽药物略长，后者长10到<>个氨基酸。

“从肽药物的角度来看，通常越小越好，”蔡说。“我们的肽几乎在理想的分子大小之内。

戏剧性效果

在实验室培养皿中生长的神经元的测试中，研究人员发现用肽处理导致CDK5活性适度降低。这些测试还表明，该肽不会抑制正常的CDK5-P35复合物，也不会影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员在具有过度活跃CDK5的阿尔茨海默病小鼠模型中测试肽时，他们看到了无数有益的影响，包括减少DNA损伤，神经炎症和神经元丢失。这些影响在小鼠研究中比在培养细胞的测试中更明显。

肽治疗还对阿尔茨海默氏症的不同小鼠模型产生了显着的改善，该模型具有导致神经原纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠表现出Tau病理和神经元损失的减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为改善。用肽处理的小鼠在需要学习导航依赖于空间记忆的水迷宫的任务中表现比用对照肽(用于抑制CDK5-P25的肽的加扰版本)处理的小鼠要好得多。

在这些小鼠研究中，研究人员注射了肽，发现它能够穿过血脑屏障并到达海马体和大脑其他部位的神经元。

研究人员还分析了用肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化之一是大约20个基因的表达增加，这些基因通常由称为MEF2的基因调节因子家族激活。Tsai的实验室此前已经表明，这些基因的MEF2激活可以赋予Tau缠结患者大脑对认知障碍的恢复力，她假设肽治疗可能具有类似的效果。

“进一步开发这种肽抑制剂走向主要治疗候选物，如果证明对靶标具有选择性并且相对没有临床副作用，最终可能会导致神经退行性疾病的新疗法，从阿尔茨海默病到额颞叶痴呆到帕金森病，”斯克里普斯研究公司神经科学教授Stuart Lipton说，他没有参与这项研究。

Tsai现在计划对涉及P25相关神经的其他疾病小鼠模型进行进一步研究，例如额颞叶痴呆，HIV诱导的痴呆和糖尿病相关的认知障碍。

“很难确切地说哪种疾病最有益，所以我认为需要做更多的工作，”她说。